Relazione. Covid. Riepilogo sul vaccino

Riepilogo sul vaccino


Relazione di Guido Silvestri e Antonella Viola, pubblicata sulla pagina FaceBook Pillole di ottimismo il 14 novembre 2020


1. PREMESSA
Scriviamo questo articolo insieme all’amica e collega Antonella Viola, professore di immunologia all’Università di Padova e volto noto della TV italiana, cercando di fare il punto della situazione, con chiarezza ed in modo scientificamente impeccabile, sui vaccini COVID — mentre, come al solito, impazzano sui social la disinformazione ed i pareri in libertà propagati dai soliti, infaticabili pseudo-esperti da ombrellone.

2. IL TRIAL CLINICO
Il 9 novembre scorso Pfizer/BioNTech ha annunciato che il suo vaccino BNT162b2 è stato efficace, nel trial clinico di Fase-3 (quello, appunto, di efficacia, mentre i trials di fase 1 e 2 sono di sicurezza ed immunogenicità) nel proteggere i partecipanti dall’infezione da SARS-CoV-2. Si tratta di una analisi interim di 43.000 volontari, dalla quale è emerso, dopo 94 casi di raggiungimento di end-point di infezione, che i soggetti vaccinati avevano una riduzione di oltre il 90% del rischio di infettarsi rispetto ai volontari trattati con il placebo. L’analisi ha anche confermato la sostanziale mancanza di effetti collaterali severi, e rivelato che la protezione si manifesta subito dopo la vaccinazione. Come ovvio, al momento non sappiamo la durata della protezione indotta da questo vaccino, né possiamo escludere effetti tossici a distanza di tempo (anche se questi sono molto poco probabili per i motivi di cui parleremo al punto #5).

3. IL VACCINO
Pfizer in realtà ha valutato due candidati vaccini per SARS-CoV-2 in fase 1 negli USA. Sono entrambi vaccini formulati come nano-particelle lipidiche che contengono al loro interno un RNA modificato a livello nucleosidico – il tutto per uso come iniezione intra-muscolare. Il primo vaccino, BNT162b1, codifica per il receptor-binding domain (RBD) della proteina spike (S) di SARS-CoV-2, trimerizzato dall’aggiunta di un domain “foldon” derivato dalla fibritina-T4 (una proteina di origine fagica il cui dominio C-terminale, o “foldone”, ha una squisita abilità di trimerizzare) alla scopo di aumentare l’immunogenicità attraverso un display antigenico multi-valente. Il secondo candidato, BNT162b2 (quello di cui al punto #2 qui sopra), codifica per l’intera proteina spike (S) di SARS-CoV-2, modificata da due mutazioni proliniche che “chiudono” la proteina nella conformazione cosiddetta di “prefusione” (cioè prima del legame con ACE2), quindi modellando in modo più preciso la struttura tridimensionale del virus intatto che deve essere riconosciuto e bloccato dagli anticorpi indotti dal vaccino.

4. ALTRI VACCINI
Ricordiamo che ci sono diversi altri candidate vaccini per SARS-CoV-2 e COVID-19 che sono al momento in studio clinico di fase-3. Uno di questi altri vaccini, quello della Moderna (mRNA-1273), ha un design biochimico e strutturale abbastanza simile al vaccino Pfizer/BioNTech, quindi a RNA, mentre altri vaccini attualmente in fase 3 sono basati su vettori adenovirali (tra cui per esempio quello di Oxford/Astra-Zeneca, basato su un vettore di adenovirus dello chimpazee, che viene in parte prodotto in Italia, e quelli di Janssen, Cansino e lo Gamaleya/Sputnik russo), oppure sulla somministrazione di una subunità proteica, la proteina S (Novavax) oppure ancora su virus interi inattivati (tra questi Sinovac e Sinopharm, usati in Cina pare su numeri molto alti di “volontari”).

5. PERCHE’ UN VACCINO A RNA?
Da un punto di vista teorico, i vaccini a RNA sono interessanti per diversi motivi, alcuni generali ed uno specifico per i Coronavirus. Un motivo di ordine generale è che forniscono notevole flessibilità nel design e nella espressione dell’antigene target (in questo caso la proteina S di SARS-CoV-2), il che rende il prodotto della traduzione molto simile alla proteina espressa come antigene virale durante l’infezione naturale. Il secondo motivo, piuttosto tecnico, è che i Coronavirus sono virus a RNA con singola catena di segno “positivo” (in altre parole, di “stampo diretto”), che dopo l’ingresso nella cellula e l’uncoating (cioè la rimozione dell’envelope e del capside) si presenta al macchinario di sintesi proteica come un mRNA già “cappato” e poli-adenilato, quindi praticamente pronto all’uso ribosomale. In linea generale è anche importante ricordare che il mRNA di questi vaccini è prodotto in modo “cell-free” direttamente da templates a DNA, quindi in modo molto efficiente. Inoltre questo mRNA non ha materiale di origine animale o fetale, non si integra nel genoma, è espresso in modo transiente, e dopo l’uso viene metabolizzato ed eliminato attraverso i naturali meccanismi di degradazione dei RNA messaggeri. Tutte queste caratteristiche determinano un profilo di sicurezza del tutto soddisfacente, con buona pace delle solite leggende nere dei no-vaxx.

6. LE PROSSIME TAPPE
Vabbè, tutto molto bello, ma quali sono le prossime tappe, e quanto tempo ci vuole? A questo punto, le prossime tappe sono innanzitutto il completamento formale dello studio (per arrivare al quale credo si debbano raggiungere 164 infezioni totali, se ho capito bene), la richiesta formale di EUA (Emergency Use Authorization, come quella appena ottenuta da Lilly per l’anticorpo LY-CoV555) da parte della Pfizer alla FDA (Food and Drug Administration), e dopo questa approvazione della FDA, potrebbe subito cominciare l’uso di massa, almeno negli USA, a partire da operatori sanitari, militari e polizia, soggetti a rischio, ed altre categorie di interesse strategico nazionale (tra cui anche il sottoscritto 🙂 ). La tempistica esatta non la conosciamo, ma secondo Fauci si dovrebbe iniziare l’uso in dicembre.
[Per la tempistica in Italia purtroppo non possiamo rispondere]

7. PROTEZIONE DA INFEZIONE O DALLA MALATTIA?
Una questione interessante, con implicazioni a livello di trasmissione, è se il vaccino protegga dall’infezione (la cosiddetta immunità sterile) oppure solo dalla malattia. Nel primo caso il vaccino sarebbe simile, per esempio all’anti-polio di Sabin, ed avrebbe un effetto importante nel conferire immunità di gregge. Nel secondo caso il vaccino ridurrebbe mortalità e morbilità, ma potrebbe non creare immunità di gregge, in modo simile al vaccino anti-polio di Salk. Dagli studi sui primati sembra che il vaccino Pfizer (ed il suo simile della Moderna) abbia una forte capacità di ridurre l’infezione non solo a livello polmonare ma anche a livello nasale, mentre quest’ultimo effetto sembra assente per il vaccino Oxford/Astra Zeneca. Ricordiamo comunque che in questo senso esiste un’area grigia dai contorni poco definiti anche dal punto di vista scientifico – per esempio, un vaccino potrebbe non conferire una immunità sterilizzante al 100%, ma magari dare una infezione che viene eliminate nel giro di un giorno, o magari di poche ore, quindi creando comunque un effetto positivo a valle in termine non solo di riduzione di morti e ricoveri ospedalieri, ma anche di trasmissione del contagio.

8. POSSIAMO ESSERE OTTIMISTI?
La risposta è un assoluto, inequivocabile “sì”. Come ha spiegato bene Tony Fauci in una recente intervista alla CNN, questa è una buona notizia non solo perché abbiamo un vaccino che funziona, ma perché, vista la somiglianza con quello della Moderna, probabilmente ne abbiamo due che funzionano (o meglio: almeno due). Da notare anche e soprattutto che un 90-95% di protezione è molto più di quel 50% di cui da tempo si parla come soglia per implementare un vaccino per uso di massa. Il tempo poi dirà quale vaccino funziona meglio negli anziani, oppure nei soggetti a rischio per altri motivi, oppure nei bambini (in cui non è stato testato). Molto importante sarà anche la corsa al vaccino che conferirà la protezione di durata più lunga – ma per questo, ovviamente, ci vorrà tempo (e non chiedeteci perché, vi prego).


Guida alla lettura

Vi proponiamo ora di mettere a fuoco le espressioni tecniche di questo testo. Ve le elenchiamo, a voi definirne il significato, facendo qualche ricerca: utilizzate i vostri libri di testo, sentite i vostri insegnanti di biologia, documentatevi attraverso il web (attenzione alle fonti) e date un’occhiata a due articoli nella pagina dedicata al Covid-19: il primo,  Che cos’è e come funziona un vaccino mRNA, e il secondo  Nobel eccezionale a due donne e un paio di “forbici”

a) Il primo vaccino, BNT162b1, codifica per il receptor-binding domain (RBD) della proteina spike (S) di SARS-CoV-2, trimerizzato dall’aggiunta di un domain “foldon” derivato dalla fibritina-T4 (una proteina di origine fagica il cui dominio C-terminale, o “foldone”, ha una squisita abilità di trimerizzare).

b) … altri vaccini attualmente in fase 3 sono basati su vettori adenovirali (tra cui per esempio quello di Oxford/Astra-Zeneca, basato su un vettore di adenovirus dello chimpazee (…), e quelli di Janssen, Cansino e lo Gamaleya/Sputnik russo), oppure sulla somministrazione di una subunità proteica, la proteina S (Novavax) oppure ancora su virus interi inattivati.

c) … i Coronavirus sono virus a RNA con singola catena di segno “positivo” (in altre parole, di “stampo diretto”), …

d) dopo l’ingresso nella cellula e l’uncoating (cioè la rimozione dell’envelope e del capside) si presenta al macchinario di sintesi proteica come un mRNA già “cappato” e poli-adenilato, quindi praticamente pronto all’uso ribosomale.


Questo testo è rubricato nel tema “Covid-19”


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